| 노화 뇌의 세포 기능 장애 및인지 기능 저하의 메커니즘
수십 년간의 연구를 통해 나이가 들면서 모든 세포 시스템에서 발생하는 변화를 분류했습니다.
• 단백질 품질 제어 메커니즘, 미토콘드리아 기능, DNA 손상, 복구 경로 및 유전자 발현 조절 장치의 감소는 나이가 들면서 발생하는 것으로 광범위하게 문서화되었습니다. 그리고 이러한 각각의 변화는 세포 기능 장애와 노화된 뇌의 인지 장애에 기여합니다.
그러나 중요한 것은 많은 노인들이 최소한의 인지 기능 저하를 보이며 특정 개인만이 인지 기능이 크게 손상되었음을 나타냅니다.
우리 그룹은 이러한 인지 장애가 있는 노인 뇌와 고기능 뇌를 구별하는 핵심 요소를 찾고 있습니다. 또한 노화와 관련된 세포 기능 장애 및 인지 기능 저하를 시작하거나 가속화하는 방법을 조사합니다.
| 연구기술 제목 신경퇴행의 유전적 위험인자2
최근 GWAS(genome-wide association studies)는 알츠하이머병(AD)을 비롯한 신경퇴행성 질환과 관련된 다수의 새로운 유전적 위험 인자를 밝혀냈습니다.
• 이제 이러한 단일 염기 다형성(SNP) 또는 질병과 관련된 돌연변이가 병리학적 표현형을 유발하거나 악화시키기에 충분한지 여부와 근본적인 메커니즘이 무엇인지를 다룰 때입니다.
인간의 신경퇴행성 질환은 복잡한 인간 뇌 조직의 제한된 접근성 때문에 연구하기 어려운 것으로 악명이 높습니다.
• 트랜스제닉 설치류와 같은 동물 모델은 알츠하이머병을 포함한 신경퇴행성 질환의 병리학적 표현형을 어느 정도 재현할 수 있습니다. 그러나 인간과 다른 동물 모델 사이의 종 차이로 인해 모델 시스템의 초기 발견을 인간의 적용으로 변환하기가 어렵고 종종 후보 약물에 대한 임상 시험 실패의 기초가 될 수 있습니다. 따라서 신경변성의 기전을 종합적으로 이해하기 위해서는 동물모델을 이용한 연구뿐만 아니라 인간 게놈의 맥락에서 실험을 수행하는 것이 중요하다.
인간 유도 만능 줄기 세포(iPSC) 유래 뇌 세포는 최근의 혁신적인 게놈 편집 도구 및 다양한 뇌 세포 유형을 생성하기 위한 프로토콜과 함께 인간 신경퇴행성 질환을 연구하기 위한 강력한 접근 방식이 되었습니다.
• AD, 전두측두엽 치매(FTD) 또는 다운 증후군(DS)을 가진 개인에게서 파생된 iPSC를 사용한 최근 연구에 따르면 이들에서 파생된 뉴런 또는 신경아교세포는 쉽게 관찰할 수 있는 질병 표현형을 많이 나타냅니다. 추가 특성화가 필요하지만 인간 iPSC 유래 신경 세포가 신경 퇴행성 질환의 시험관 내 인간 모델을 나타냄을 시사합니다. 또한, 3차원(3D) 인간 신경 배양 시스템인 대뇌 오가노이드가 신경교 신경 세포 네트워크와 인간 뇌의 복잡성을 더 잘 요약하기 위해 개발되었습니다.
• 유전적 배경이 다른 신경변성 환자와 영향을 받지 않은 대조군 환자의 iPSC 유래 뇌 세포 유형을 비교하는 것은 질병 특이적 돌연변이 이외의 요인이 결과에 영향을 미칠 수 있기 때문에 주의해야 합니다. 이를 극복하기 위해 CRISPR/Cas9과 같은 게놈 편집 기술은 게놈의 SNP 또는 돌연변이 서열만 부모 세포주와 다른 isogenic 세포주를 생성하기 위해 시도되었습니다.
우리 그룹은 인간 iPSC와 CRISPR/Cas9 도구를 활용하여 신경퇴행성 장애에 대한 인간 세포 모델을 생성하고 이러한 유전적 위험 요인의 하위 집합의 영향을 연구합니다. 유전적 위험 인자를 포함하는 동질유전자 iPSC의 생성 후, 세포는 뉴런 및 신경아교세포 또는 오가노이드와 같은 다양한 뇌 세포 유형으로 분화됩니다. 우리는 여러 분자 생물학적, 전기생리학적 및 생화학적 도구를 사용하여 병리학적 표현형을 결정하고 기본 메커니즘을 설명합니다.
| 환경요인과 생활습관이 알츠하이머병에 미치는 영향
알츠하이머병(Alzheimer's Disease, AD)은 심오한 기억 상실, 사고 및 추론의 혼란, 성격 및 행동의 변화에 따른 전신 기능 장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환입니다.
후기 발병 산발성 알츠하이머병은 모든 알츠하이머병 사례의 95% 이상을 나타냅니다. 이것은 시간이 지남에 따라 뇌에 영향을 미치는 환경 요인과 생활 방식이 사실상 AD의 발달로 이어질 수 있음을 시사합니다.
• 환경적 위험 요소에는 스트레스 요인과 오염 물질에 대한 노출이 포함되며, 이는 동물 및 인간 연구에서 Aβ 수치 증가, 신경 염증 및 인지 저하와 같은 AD 관련 표현형을 초래하는 것으로 나타났습니다. 흡연과 같은 건강에 좋지 않은 생활 습관, 불균형한 식단 섭취 및 운동 부족도 AD 발병과 관련이 있는 것으로 여겨집니다.
또한, 유전적 및 환경적 요인/건강하지 못한 생활 방식이 서로 상호 작용하여 AD 발병을 유발하고 병리학적 진행을 촉진하는지 여부와 방법은 또 다른 중요하고 공개적인 질문입니다.
우리는 인간 iPSC에서 파생된 다양한 유형의 뇌 세포와 동물 모델 시스템을 사용하여 이러한 중요한 질문을 해결합니다. 우리의 연구는 특히 이러한 맥락에서 신경아교세포의 역할에 초점을 맞추고 있습니다.
• 미세아교세포 및 성상세포와 같은 뇌 신경아교세포는 신경염증을 매개하는 것으로 알려져 있으며, 이는 알츠하이머병 발병에서 필수적인 역할을 하는 것으로 점차 인식되고 있습니다. 면역 도전 또는 스트레스 요인에 의한 이들 세포의 사전 자극은 2차 자극에 대한 염증성 사이토카인의 증가된 mRNA 및 단백질 수준과 같은 과장된 반응에 의해 정의된 바와 같이 '프라이밍'되는 것으로 나타났다.
• 중요한 것은, 최근 연구에 따르면 뇌교세포가 활성화된 마우스가 성인기 또는 노화 중에 두 번째 면역 공격을 받으면 Aβ 축적 및 인지 장애와 같은 AD 유사 병리가 발생한다는 사실이 밝혀졌습니다.
우리 그룹은 아교 세포가 알츠하이머 병의 발병을 유발하는 환경 위험 요인이나 건강에 해로운 생활 방식에 따라 영향을 받는지(프라이밍) 여부를 조사하고, 프라이밍된 아교 세포 유도 병인의 하류 신호 경로를 설명합니다. 또한, CRISPR/Cas9 게놈 편집 도구를 사용하여 유전적 위험 인자가 있는 신경아교세포가 '프라이머'처럼 행동하는지 여부와 그 방식을 결정합니다.
